Inspirací k zahájení projektu Dose-3D byl zjevně sen lékařského fyzika o nástroji, který by umožňoval kontrolu dávky záření před jejím podáním pacientovi.

Je to trochu zajímavý příběh. Dokončovali jsme projekt, na kterém se moje skupina podílela jako softwaroví specialisté. Projekt se týkal stability kalibračního postupu a soustředil se především na ověření opakovatelnosti dávek záření. Zajímavé je, že skupina, která tehdy vznikla, také dotáhla současný projekt do konce – i když spolu nesouviseli. Byli jsme ale parta lidí, kteří měli zkušenosti s navrhováním detektorů a při naší poslední schůzce jeden z mediků řekl, že takovým super zařízením by byl detektor, který změří dávku záření v jeden okamžik v celém modelovaném objemu a okamžitě poskytne informaci o uložené terapeutické dávce v reálném čase. Tato rychlá myšlenka přerostla v sérii diskuzí s odborníky z Národního onkologického ústavu (NIO) a Krakovské technické univerzity, které nakonec vyústily v získání evropských prostředků z operačního programu Smart Growth v rámci projektu Team-NET Nadace pro polskou vědu.

Detektor, který jste vyvinuli, má být použit ve fotonové terapii.

To byla původně myšlenka. Tato skupina byla zapojena do National Cancer Institute, takže to začalo s fotonovou terapií, ale nyní spolupracujeme také s Institutem jaderné fyziky na pokusu použít náš detektor s protonovým paprskem. Pacienti jsou samozřejmě v bezpečí a v zásadě je ověření kvalitní, ale hodilo by se mít zařízení jako náš fantom na přímé měření paprsku záření v daném objemu. Teoreticky bychom díky tomuto řešení mohli mít přístup k informacím o tom, jak přesně hromada těchto protonů vypadá. S tím jsou samozřejmě problémy, protože takový protonový paprsek je silný (z hlediska energie, kterou lze uložit); je jako... vlak. A „najetím“ do tohoto detektoru by mohlo potenciálně způsobit poškození nebo způsobit tzv. efekt. ionizační zhášení tohoto paprsku. Jedná se o nežádoucí jev, který se může vyskytnout v systémech detekce záření při práci s vysoce ionizujícím zářením (což je také případ protonového svazku). Mluvíme o tom, když je odezva detektoru na uloženou energii nelineární. Mezitím je žádoucí vlastností systémů detekce záření právě linearita odezvy. Ionizační zhášení je tedy velmi důležitý efekt, ale z našeho pohledu nepříznivý.

Dosud to nikdo neudělal – existovaly pouze různé typy testovacích studií se scintilátory, ale nikdo tento jev nestudoval pomocí zařízení s prostorovou granulací. Scintilátory jsou běžně označovány jako materiály, které jsou schopny emitovat fotony (se širokým energetickým spektrem) v reakci na energii přenesenou ze záření, které s nimi interaguje. Tyto materiály mohou existovat v kapalném a pevném stavu. V našem výzkumu se zaměřujeme na unikátní, tištěné scintilační plasty, které, co je důležité, mají vlastnosti podobné tkáním. Použití takového detektoru s granulací podél svazku protonů by bylo průkopnickým řešením, protože dosud se nejvíce práce týkalo interakce plastového scintilátoru s fotony. Ale tento fantom má velký potenciál také pro protony, takže bychom ho rádi přinesli, i když tato práce je stále v rané fázi.

Co je tedy fotonová terapie?

Radioterapie pomocí fotonových paprsků je jednou z metod onkologické léčby. Na rozdíl od protonové terapie ji lze použít u velmi rozsáhlých nádorů složitých tvarů umístěných v různých částech těla. Významným rozdílem mezi fotonovou a protonovou terapií je způsob dodání terapeutické dávky, která účinně ničí rakovinnou tkáň. V případě protonů je ionizace víceméně konstantní a při ztrátě významné části jejich kinetické energie protony rychle ztrácejí energii (jde o tzv. Braggovo maximum). Díky tomu lze protonovou terapii použít u nádorů umístěných povrchově, velmi zjednodušeně řečeno. Interakce fotonů má zcela jiný charakter – v tomto případě nedochází k náhlým změnám v uložené energii. Fotonová terapie je srovnatelná s protonovou terapií, protože v případě protonů máme schopnost přesně řídit paprsek. Tam můžeme v podstatě nastavit energii a intenzitu tohoto paprsku a fyzikální procesy spojené s ukládáním energie jsou velmi předvídatelné. Pro danou energii můžeme definovat hloubku maximálního průniku – v případě protonů jsme schopni naplánovat, kam se až 99 % této energie uloží. Proto lze takový paprsek použít k napadení rakovinných změn, které jsou v blízkosti některých důležitých orgánů a jsou pro ně ideální.

Zahrnuje nádory, které se nacházejí blízko povrchu, např. nádory oka, ale také například nádory oblasti mozku, protože tkáň, kterou je třeba proniknout, není rozsáhlá. Problém nastává, když je neoplastická léze rozsáhlá a hluboce umístěná, jako je tomu u měkkých tkání, jako jsou plíce. Tady začíná problém protonové terapie, protože pak tento ionizační proces ovlivňuje i zdravou tkáň „na cestě“ a je dost intenzivní, protože do ní proniká paprsek, aby dosáhl takové hloubky. Pokud tedy máme rozsáhlé léze a jsou hluboké, obracíme se na fotonovou terapii. V případě fotonové terapie je svazek fotonů produkován svazkem elektronů bombardujícím speciálně vybraný prvek vyrobený z těžkého kovu (např. Elektrony se rychle zpomalují, efektivně produkují rentgenové záření, v principu jde o systém podobný rentgence, ale samozřejmě s trochu jiným energetickým rozsahem a jinou intenzitou paprsku. Takový stroj tím, že produkuje tento fotonový paprsek, okamžitě vytváří problém – protože fotonový paprsek nemohu ovládat stejným způsobem jako protony. Jsou to nenabité částice, produkovaný paprsek je široký a fotony nemají specifickou energii, ale celé spektrum, protože tento proces elektronového brzdění je nespoutaný. Dokážu naskenovat vybranou oblast protonovým paprskem, jednoduše si nastavím magnetické pole tak, abych mohl paprskem jednoduše pohybovat nahoru a dolů a také mohu měnit energii. V případě fotonového paprsku však něco takového udělat nemohu; Fotony nejsou tímto způsobem ovladatelné. Takže trik je v tom, jak tento fotonový paprsek správně upravit: musíte ho zploštit, pokusit se to nějak vyrovnat a navíc, když se začneme bavit o aspektech, jako je léčba velkého nádoru, tento nádor může mít jiný tvar, takže samotné tvarování pole je hodně velká komplikace. Existují velmi komplikované systémy tzv. vícelistých kolimátorů, které se samy nastaví do takto specifického tvaru a navíc musíte počítat s tím, že tento paprsek je projekce na určitou vzdálenost. Paprsek není řízen, takže se bude rozcházet – stejně jako házení zajíčků na zeď: se vzdáleností se obraz mění – je rozmazanější a větší. Potřebujeme tedy mít velmi pokročilé nástroje, které budou modelovat, jak bude vypadat projekce tohoto paprsku, projekce otvoru kolimátoru na tělo pacienta. A to jsou všechny komplikace při přizpůsobení tohoto paprsku, aby se z něj stal terapeutický paprsek. Navíc není snadné tento paprsek připravit tak, aby měl konstantní intenzitu. Takže mám určitou terapeutickou oblast a v podstatě, když produkujeme tento fotonový paprsek, je to jako kulovitá vlna – na přední straně má tento nepravidelný tvar. Navíc, zatímco tak těžké nabité částice, jako jsou protony, mají v podstatě konstantní ionizaci v závislosti na hloubce průniku a když se částice zastaví, prakticky veškerá energie se uloží v tomto bodě, v případě fotonů máme jakoby spojitý a vysoce proměnlivý vklad. Tento paprsek ukládá energii exponenciálnějším způsobem, čili není to tak, že máme fragment nějakého konstantního ložiska a někde tam máme maximální ložisko, ale dochází k takovému neustálému zeslabování tohoto fotonového svazku. A to je další problém, protože na tuto změnu nemůžeme útočit z jednoho úhlu, z jedné pozice. Je nutné vypracovat plán ošetření, který tuto oblast obnaží z několika nebo i několika desítek různých úhlů – shora, zdola, ze strany; tak, aby se do zdravých tkání uložila co nejmenší dávka energie a její velké množství se uložilo jen v nemocné oblasti.

Pokud tedy pacient přijde k lékaři s diagnózou, musí nejprve proběhnout diskuse se specialisty na lékařskou fyziku, musí být velmi přesně definován prostor, kam bude terapeutická dávka uložena, jsou na to speciální počítačové programy, které simulují a pak vypracují co nejlepší podání této dávky - vypočítají, z jakých směrů je nejlepší toto místo ozařovat, obejít maximum důležitých orgánů, takže v místě, kde máme nemoc, je uložena. Takhle to ve zkratce vypadá.

V našem projektu bojujeme o to, abychom měli zařízení, které je velmi dobře připravené na přesné měření prostorového rozložení dávek a které nám umožní ukázat, že to, co simulujeme, je v souladu se skutečným stavem věcí. Normálně takové ověření není možné, protože pacient podstupující terapii nemůže mít dovnitř vloženo nic, co by umožňovalo přímé měření deponovaných dávek záření. Doposud to bylo založeno spíše na kalibraci tohoto zařízení, analýze dat z fantomů a simulací a dosud používané fantomy měly omezené možnosti. V současně používaných fantomech máme sondu, která mění polohu desítkykrát, například pro měření určitého objemu, popř. jedná se o fantomy vyrobené z materiálu, který v důsledku záření mění své vlastnosti. Později si musíte fantom vzít pro čtení, což je velmi komplikované a obvykle nestabilní, protože je náchylné ke změnám v důsledku vnějších faktorů, jako je teplota nebo čas.

Naší představou je vyrobit zařízení, které bude mít vhodnou segmentaci umožňující prostorové měření v podstatě v reálném čase. Vložíme náš fantom do terapeutického paprsku a uvnitř pomocí softwaru budeme schopni modelovat, kde se nemocné místo nachází. Mohli bychom to udělat i pro jednotlivého pacienta – přečíst si polohu nemocné oblasti z CT skenu, podívat se, jak vypadá a vymodelovat ji v našem fantomu, a pak pomocí tohoto fantomu zkontrolovat celý léčebný plán a možná i provést konkrétní korekce.

Takže fyzicky máme fantoma, na který namíříme fotonový paprsek a pomocí softwaru označíme, kde jsou postižená místa?

Přesně. Fantom je rozdělen na malé voxely a já pomocí softwaru označuji, které voxely jsou uvnitř léze a které mimo. U klasických fantomů se to nedělá – většinou je jedna expozice, provede se kalibrace a ověří se přístroje. S fantomem, jako je ten, který jsme vyvinuli, dokážeme připravit úplně stejný léčebný plán jako pro pacienta, provést jej na fantomu a přesně změřit dávku záření v místě, které představuje danou lézi ve fantomu a její prostorové rozložení.

Konstruovaný fantom je modulární. Co to znamená?

Modularita v tomto bodě může být chápána na několika úrovních. V první řadě to souvisí s konfigurovatelností. Jak vidíte (viz obrázek níže – pozn. red.), fantoma můžeme mít například v konfiguraci vysoké věže, nebo v konfiguraci dvou věží vedle sebe, tedy podle toho, který orgán bych chtěl analyzovat, takovou stavbu jednoduše poskládám z mých kůstek. V praxi, pokud bychom uvažovali o prodeji takového zařízení, měli bychom pravděpodobně dvě nebo tři takové struktury předem nakonfigurované: řekněme velkou, střední a malou. První, základní konfigurovatelnost je však taková, že máme jednotlivé voxely se scintilátorem, ze kterých můžeme sestavovat struktury pro detekci. A nyní modularita nebo tato vyšší úroveň konfigurovatelnosti spočívá v tom, že mohu jen přidávat a přidávat a přidávat a stavět větší a větší struktury. Taková jediná struktura, kterou nazýváme vrstva nebo řez, je struktura související se samotným čtením, protože čtení provádí fotonásobič, který má specifický počet kanálů umožňující čtení 64 voxelů. A teď můžu jen přidat další moduly – jeden, dva, tři, čtyři, pět, v podstatě jediným limitem je cena.

Umožní to přizpůsobit tento fantom tak, aby vyhovoval vašim potřebám?

Ano, daná nemocnice by mohla investovat do malého zařízení a pak by měla například osm modulů, nebo by mohla investovat do většího a pak by měla například 24 modulů. V tuto chvíli má jeden voxel velikost 10×10×10 mm, ale ve skutečnosti by naše cílová miniaturizace byla 5×5×5 mm, tedy osmkrát menší objem. Šlo by jít ještě níž, ale v tomto případě to vlastně nemá smysl. Korejské skupiny to dělají, ale pracují na fantomech, které by byly fantomy pro kůži, super tenké, několik set mikrometrů tlusté. Byly by použity k boji proti účinkům popálenin v případech, jako je selhání jaderné elektrárny a spad beta-aktivního nuklidu.

My se však zaměřujeme na něco jiného a tato hrana miniaturizace v podstatě souvisí s fyzikou tohoto procesu ukládání energie. Vezmeme-li v úvahu různé druhy jevů a fyzikálních vlastností, zdá se, že jde pravděpodobně o extrém miniaturizace. Pokud by se prováděly testy a takové rychlé odhady, byl by počet čtecích kanálů maximálně kolem 10 tisíc, pro takový nejminiaturizovanější a nejpokročilejší systém.

Jaké jsou technické nebo finanční překážky snížení těchto voxelů z jejich současné velikosti?

Hlavně finanční, protože jsme vyvinuli řadu technologií pro úpravu těchto scintilátorů, jejich stavbu, propojení scintilátor–vlákno a vlákno–fotonásobič. Někdy jsou to věci vyrobené průmyslově způsobem, který nám nevyhovuje. Jsou i skupiny, které dělají podobné věci, ale pak to většinou tají. Takže v tom všem jsme museli udělat spoustu věcí od nuly, ale v tuto chvíli se zdá, že hlavní překážkou dalšího výzkumu jsou finance. Projekt skončil, nyní hledáme nové zdroje financování. Zdá se však, že většinu věcí máme dostatečně rozvinutou, abychom mohli začít pracovat na fázi komercializace takových řešení.

Je také možné v tomto fantomu programovat různé orgány? Protože jistě ne všichni reagují na záření stejně?

Samozřejmě máme určitá omezení. Scintilátor je vybrán tak, aby měl tkáňové vlastnosti, takže předpokládáme, že přibližně odpovídá průměrné tkáni. Toto průměrování stejně používáme při každé terapii. Terapeutický paprsek prochází různými vrstvami našeho těla a my říkáme, že pro určité průměrné vlastnosti ho můžeme modelovat materiálem, který má takovou hustotu. Takže tento náš scintilátor má tkáňové vlastnosti ve smyslu průměrné tkáně.

A mohu zde modelovat různé chorobné změny, např. vložit prostatu nebo vložit kousek plíce v tom smyslu, že na CT jednoduše označím voxely, které odpovídají této rakovinné změně. Samozřejmě to není triviální, protože později si při pohledu do budoucnosti můžeme fantomovat o fantomovi, který bude mít například vytištěná žebra, vymodelovanou nějakou měkkou tkáň, jako je kůže, a aktivní zařízení sedí někde uvnitř a dá se upravit podle potřeb uživatele. To jsou všechno zjednodušení, ale stále jde o revoluční skok oproti tomu, co je aktuálně k dispozici. Zde tedy můžeme jednoduše provést přesný léčebný plán, například pro některého jednotlivého pacienta, a po provedení celého plánu, po všech těchto expozicích, ověřit, jaká je přesná dávka zde uložená.

Vyvinuli jste tyto scintilátory během projektu?

Takové scintilátory jsou velmi složité konstrukce. Za jejich vznikem stojí velmi dobře financované skupiny po celém světě. Pracujeme na nich ve spolupráci s korejskou skupinou a Hanya University. Posílají nám různé typy scintilátorů a my je testujeme, aby vyhovovaly našim potřebám.

Jaké další prvky jste museli pro tento projekt vyvinout, aby tento fantom fungoval?

Celá mechanika, tedy prostě celá vnější krabice, celá konstrukce, ve které byly kostky (se scintilátorem) uspořádány. To jsou věci, které zde navrhujeme a tiskneme u nás. Vytvořili jsme takové stanice pro 3D tisk. Nebylo to v plánech, ale během procesu se ukázalo, že je velmi obtížné koupit různé druhy malých nástrojů hotové, takže během projektu jsme museli vyrobit několik tisíc různých druhů detailů, včetně: pomocné nástroje pro leštění optických vláken a nosiče nebo misky pro rozprostření jednotlivých scintilačních kostek. Tato 3D tisková stanice se ukázala být jedním z klíčových úspěchů skupiny AGH. A samozřejmě jsme vyvinuli veškerou elektroniku. Čtecí elektronika, infrastruktura pro čip, který zpracovává signál a následné předzpracování, např. digitálního signálu pomocí konfigurovatelných FPGA procesorů. To vše jsme si sami navrhli a postavili a vznikla celá akviziční vrstva a teď se snažíme patentovat určité prvky, procedury teprve začaly.

Ale nebylo by možné naprogramovat takové simulace bez tohoto fyzického fantoma?

Samozřejmě je to možné, ale simulace je jen simulace, je to vždy jen jakési přiblížení. Děláme simulace, máme celou platformu, ještě lepší než tzv analytické simulační nástroje, protože máme slušný simulátor, který jednoduše simuluje fyziku použitého záření. Ale tohle je simulace – takže stejně, když stavíme zařízení, simulace nám pomáhá, ale nakonec musíme postavit prototyp. Nemůžeme postavit letadlo a hned říct: "Do toho a lítej s ním, protože jsme provedli spoustu simulací!" Simulace nám pomáhají dostat se do nějakého optimálního prostoru řešení, ale měření je měření, proto se tyto ověřování nebo kalibrace zařízení provádějí pomocí fantomů. Existují různé typy fantomů, na kterých musí tento ověřovací proces probíhat, protože například stroj trochu zkresluje a má některá technická omezení. A pak to simulace není schopna nijak detekovat, protože já simuluji a konfiguruji stroj s plánovaným nastavením a fantom je schopen ukázat, že něco není v pořádku. Takže mít superpřesný a velmi drahý expoziční přístroj, který stojí desítky milionů zlotých, mít superpřesnou simulaci, potřebujeme ještě přístroj – detektor – který tohle všechno ověří.

V současné době je fantom v podstatě připraven k provozu.

Ano, tento projekt skončil v prosinci 2023 a my jsme v podstatě dokázali všechny principy. Ukázali jsme, že umíme postavit zařízení, které má vysokou granularitu, číst jej v reálném čase, vícekrát kalibrovat s velmi dobrou stabilitou. Nejprve jsme ukázali kanonický vztah v lékařské fyzice mezi signálem a uloženou dávkou – měl by být lineární. Ukázali jsme to na grafu, kde na jedné ose jsme měli uloženou dávku a na druhé signál z detektoru. Takže jsme ukázali, že koncepčně je toto zařízení připraveno, umíme ho postavit, mělo by fungovat tak, jak bylo zamýšleno. Kromě toho tým AGH-NIO v loňském roce provedl dva kritické experimenty – měření dávky ve vodním prostředí a měření dávky, při kterém byl náš fantom umístěn do jiného fantomu s příslušnými lékařskými osvědčeními. Oba experimenty pro nás byly průlomové, protože jsme ukázali, že jsme schopni správně rekonstruovat dávku za podmínek shodných s těmi, ve kterých v současnosti probíhají ověřovací měření. Nyní je jen potřebujeme přenést do reality skutečného zařízení, pracovat na konceptu kompletního zařízení, které by bylo možné předat lékařským fyzikům odpovědným za přípravu léčebných plánů. Takové zařízení musí fungovat v bezprostřední blízkosti lékařského přístroje, aniž by zasahovalo do léčby, a aby bylo možné později provést ověřovací měření u každého pacienta. Museli bychom je nějak přesunout, umístit fantoma blízko stolu a provést testy.

Dokázali by ji lékaři používat sami?

Typicky tato nelékařská měření, přísně vzato, tedy kalibrace, ověřování, provádí technický personál firmy, která přístroj dodává, a lékařští fyzici. Důležitá je samozřejmě otázka, k čemu bychom to chtěli používat, protože když se bavíme o čistě technických aspektech, jako je měření určitých parametrů stroje, tak získání příslušných certifikátů a přesvědčování lidí je poměrně snadné. Pokud bychom ji však chtěli využít k podpoře procesu léčby, jejího plánování, určování způsobu podání dávky, to je úplně jiný příběh, protože musíme projít složitým procesem, mnoha testy a s  lékařským osvědčením. Ale tento první krok, ukázat lidem, že takové zařízení máme a že může výrazně změnit a zkvalitnit ověřování a kalibraci vlastností strojů – to si myslím, že by byl náš hlavní cíl pro příštích pár let. A pak se uvidí.

Projekt byl dokončen v prosinci 2023 a zapojily se do něj tyto subjekty: AGH , Krakow University of Technology a National Institute of Oncology v Krakowě. Projekt je v současné době ve fázi životnosti. V další výzkumné a vývojové práci pokračuje tým z AGH a expert z NIO.

S vědcem hovořila Katarzyna Dziadowicz z Centra pro komunikaci a marketing AGH.

zdroj: www.agh.edu.pl